Hrad byl založen kolem poloviny 13. století na poměrně příkrém skalnatém vrchu, tyčícím se  nad historickým centrem města . Českým králem Přemyslem Otakarem II., byl  koncipován nejen jako pevná opora panovnické moci, ale také jako důstojné sídlo vládců Moravy. Nejstarší písemné zprávy o  hradu se vztahují k létům 1277 až 1279, kdy se postupně připomínají hradní kaple, konání sněmu v jeho prostorách (leden 1278) a konečně i jméno kopce. Čeští panovníci navštěvovali  Špilberk  jen příležitostně, což platilo i o mladém moravském markraběti a pozdějším českém králi Karlovi, jehož první manželka Blanka zde v roce 1337 pobývala po nuceném odchodu z Prahy.

Skutečným sídelním hradem moravských markrabat se Špilberk stal až od poloviny 14. století za vlády Jana Jindřicha (1350–1375) a jeho syna Jošta (1375–1411).  Ale už po Joštově smrti, za posledního Lucemburka, uherského, římského a později i českého krále Zikmunda a za jeho zetě Albrechta Rakouského, kterému Zikmund v roce 1423 přenechává vládu nad Moravou i hrad Špilberk, ztrácí tento hrad už natrvalo svou rezidenční funkci . Ten se plně projevil nejen za válek husitských, ale především za bojů mezi českým králem Jiřím z Poděbrad a uherským králem Matyášem Korvínem. Na Špilberku sídlil ve funkci zemského hejtmana Jiřího syn Viktorin z Poděbrad. V roce 1469 se však Matyáši Korvínovi, podporovanému městem Brnem, podařilo po několikaměsíčním obléhání přinutit vyčerpanou českou posádku na Špilberku k odchodu za čestných podmínek a získat tak tento důležitý strategický bod .

Od konce 15. století  značně klesal dřívější význam Špilberku, ale nastával také jeho všestranný úpadek a postupné chátrání. Přední královský hrad na Moravě byl opětovně zastavován a dočasní držitelé o jeho údržbu příliš nedbali. Moravští stavové si však význam hradu pro celou zemi i její hlavní město dobře uvědomovali, když v roce 1543 konstatovali, že „ztracením tohoto zámku království českému i zemi moravské mnoho zlého by se stalo, a především město Brno by přišlo ke zkáze“. V roce 1560 proto – aby zabránili jeho zamýšlenému prodeji do cizích rukou – raději sami Špilberk  i s celým panstvím sami koupili a vzápětí  hrad prodali městu Brnu. Ve vlastnictví města zůstal Špilberk pouhých šedesát let – po bělohorské porážce stavovského povstání v roce 1620 byl císařem Ferdinandem II. městu zkonfiskován a vrátil se tak zpět do zeměpanského majetku.

Během třicetileté války však hrad opět chátral a ani  vojenská posádka kolem nesvědčila o tom, že by Špilberk mohl ještě sehrát významnější vojenskou roli. Vše se však změnilo s částečnou vojenskou okupací Moravy švédským vojskem a s dvojím bezprostředním ohrožením moravské metropole v letech 1643–1645. Opevnění hradu i města se rychle opravovalo a zdokonalovalo. Když pak v roce 1645 Brno se Špilberkem pod velením plukovníka Raduita de Souches odolalo tříměsíčnímu dobývání mnohonásobnou švédskou přesilou, prokázal se znovu strategický význam tohoto hradu. Ten pak byl postupně – do poloviny 18. století – přebudován na nejmohutnější a také nejvýznamnější barokní pevnost na Moravě, která se v roce 1742 stala nepřekonatelnou překážkou i pro pruského krále Fridricha II. Vojenští velitelé Špilberku zastávali tehdy také funkci velících generálů na Moravě.Součástí špilberské pevnosti bylo také pevnostní vězení. Už krátce po porážce stavovského povstání v roce 1620 byli na Špilberku několik let vězněni přední moravští účastníci této protihabsburské „rebelie“.

Od poslední čtvrtiny 17. do počátku osmdesátých let 18. století zde bylo vězněno kromě desítek trestanců, odsouzených k pevnostním pracem, také několik vysoce postavených vojenských osobností, např. přední rakouští vojevůdci generálové Bonneval a Wallis, či proslulý plukovník pandurů Franz Trenck, který na Špilberku i zemřel roku 1749.V roce 1783 rozhodl císař Josef II. o přeměně zrušeného pevnostního vězení na Špilberku na civilní věznici, určenou pro nejtěžší zločince.  V jejich hromadných celách bylo možné umístit více než 200 trestanců používaných k těžkým pracem na pevnosti i mimo ni. Od poloviny devadesátých let 18. století se však v nadzemních prostorách špilberské pevnosti začínají objevovat i vězni, které lze označit za politické. To už Špilberk přestal být významnou vojenskou pevností a z císařského rozhodnutí zůstal pouze velkou civilní věznicí. Poslední velkou  skupinu politických vězňů na Špilberku představovalo téměř 200 polských revolucionářů, zejména účastníků tzv. krakovského povstání z roku 1846.

V roce 1855 císař František Josef I. špilberskou věznici zrušil a po odchodu posledních vězňů o tři roky později se její prostory přeměnily na vojenská kasárna, kterými pak zůstaly dalších sto let.Ještě dvakrát však vstoupil Špilberk znovu do obecného povědomí jako místo utrpení a nesvobody. Poprvé v letech první světové války, kdy zde kromě provinilých vojáků byli vězněni i civilní odpůrci rakouského režimu, podruhé a mnohem výrazněji v prvním roce nacistické okupace Československa. Tehdy ve špilberských zdech trpělo několik tisíc českých vlastenců, z nichž někteří zde nalezli smrt. Pro většinu však Špilberk znamenal jen přestupní stanici do dalších německých věznic či koncentračních táborů. Německá armáda provedla v letech 1939–1941 na Špilberku rozsáhlé úpravy, aby zde vytvořila vzorová kasárna v romanticko historizujícím duchu tehdejší velkoněmecké ideologie.Roku 1959 opouští Špilberk československá armáda a definitivně tak končí jeho vojenská éra.

Následujícího roku se Špilberk stává sídlem Muzea města Brna.S proměnami funkcí Špilberku souvisel také jeho stavební vývoj – i zde nalézáme několik výrazných etap. Muzeum města Brna zároveň završuje své čtyřicetileté působení na Špilberku a ve svých nových stálých expozicích i příležitostných výstavách zde veřejnosti zpřístupňuje historické a kulturní dědictví svého města, uchovávané v muzejních sbírkách. Muzejní expozice včetně kasemat si každoročně prohlédne více než sto tisíc návštěvníků.