Karel IV. v roce 1348 založil nový hrad a stanovil, že má nést jeho jméno a proto se má nazývat Karlštejn. Také jeho poslání mělo být výjimečné.  Karel IV. už od počátku zamýšlel vybudovat  hrad jako monumentální, nádhernou stavbu ztělesňující výsostnou funkci jeho monarchie, jako velkolepou schránku nejzávažnějších státních listin a říšských korunovačních klenotů.  Měla dodávat posvátnosti sbírka relikvií.Jakmile spočinula císařská koruna na hlavě českého krále v roce 1355, zdůrazňoval hrad zároveň suverenitu a význam Karlovy  české vlasti. Hrad se měl také stát útulkem, kam se král Karel IV. uchyloval v době volna. 10.6.1348 byl položen základní kámen. Král Karel IV. sice  na slavnosti nebyl, byl tehdy na Moravě, ale v jeho zastoupení vykonal obřad arcibiskup Arnošt z Pardubic, přítel a rádce Karlův za přítomnosti několika knížat a mnoha českých pánů. Místo pro hrad bylo vybráno podle běžných středověkých zásad tak, aby bylo možno využít všech obranných možností.

 Na hrad Karlštejn, který byl dostavěný zhruba  v roce 1355 se jezdilo z Prahy po vysoké planině přes Dušníky,dnes je to Rudná a nedávno založenou  vesnici Mořinu. Hrad Karlštejn v roce 1355, byl už také zařízen i jeho palác,protože v listopadu téhož roku se tu Karel IV. poprvé načas ubytoval po návratu z Říma, kde byl v dubnu tohoto roku slavnostně korunován na císaře. Tehdy byla už také vyzdobena nástěnnými malbami palácová kaple svatého Mikuláše. Na jaře roku 1356 nejspíše začala práce na malbách Karlova rodokmene v sále druhého patra paláce. Císař jim chtěl demonstrovat svou starobylou urozenost a právo na výsostnou funkci v čele křesťanstva. Opíral se zřejmě o příklad skvělé sochařské galerie francouzských králů v Paříži. Bohužel malby v palácové kapli nenávratně zmizely, ale máme rodokmen zachován aspoň  v knižním manýristickém přetvoření Ornysově z let 1574-1575.

Autory rodokmenu byli patrně Mikuláš Wurmser ze Štrasburku a jménem nám neznámý mistr malířského cyklu klášterních ambitů v pražských Emauzích, kam oba přešli hned po dokončení prací v karlštejnském paláci. Byli dobře poučeni o současné malbě italské, byzanské i francouzské, spějící k portrétnímu realismu. Současně se začalo s výzdobou sálu v druhém patře kostelní věže. Okenní výklenky i kamenné rámy oken byly obloženy leštěnými polodrahokamy a na uhlazenou omítku jejich záklenků byly zatím jen rudkou nakresleny návrhy maleb.  Také sousední  drobná kaple v síle jižní zdi věže byla už vyzdobena nástěnnými malbami. Jenže Karel IV. dal tehdy zhotovit zlatý ostatkový kříž zdobený drahokamy a perlami, v němž uložil svou nedávno rozmnoženou sbírku relikvií Kristova utrpení. Vzácný ostatkový kříž měl být součástí českých korunovačních klenotů. Měl být zachován v kapličce kostelní věže, kterou proto dal Karel IV. v letech 1356-1357 znovu nákladně vyzdobit.

Z původní malby zůstal ve výklenku nad oltářem Wurmserův freskový obraz trůnící Madony s dítětem, uctívané Karlem IV. a jeho chotí, snad Annou Svídnickou a pak na stěně proti oknům hlavy sedmi českých patronů na pozadí malovaných arkád. Ty se tu zachovaly proto, že byly od poloviny 14.století zakryty prknem o němž se věřilo, že pochází z vozu, na kterém bylo mrtvé tělo svatého Václava převáženo ze Stará Boleslavi do Prahy. Když byly za restaurace hradu koncem 19.století odkryty, překvapily zářivostí barev, jichž tu užil Mistr emauzského cyklu.  Nová výzdoba stěn v kapli byly obloženy leštěnými polodrahokamy spojovanými zlaceným štukem s vtlačenými ornamenty.

Prsa klenby byla pokryta zlacenými rozetkami , žebra malována a zlacena, svorníky pozlaceny a posázeny drahokamy, okna ozdobena malbami na skle s výjevy Ukřižování. Karel IV. zamýšlel založit na Karlštejně kanovnickou kapitulu, jako tomu bylo na Pražském hradě a na Vyšehradě.Tím chtěl zdůraznit význam Karlštejna. V letech 1356-1361 vytvořil Karlův rodokmen nejspíše Mikulášem Wurmserem. V roce 1361 porodila Anna Svídnická následníka trůnu Václava. Na hrad Karlštejn byly v roce 1365 přeneseny vzácné ostatky a uloženy v kapli spolu s říšskými korunovačními klenoty. Jelikož kaple byla nejdůležitějším hradním prostorem a vrcholem ideové koncepce Karlštejna, byla v letech 1357-1367 nádherně vyzdobena.

Tak jako Karel IV. pobýval často na Karlštejně i Václav IV zpočátku se svou chotí Johankou. Ta tu 31.12.1386 náhle zemřela, v noci zadávena chrtem. Král se pak Karlštejnu vyhýbal až do roku 1404. Koncem července 1419 vypukla husitská revoluce a 16.8.1419 zemřel král Václav IV. V létě roku 1420 přijel král Zikmund na Karlštejn, pobral tu část pokladů zdejších i jiných kostelů a zaplatil jimi svým žoldnéřům. Říšské korunovační klenoty dal z Karlštejna odvézt do Uher a zvrátit tak smysl hradu, který mu dal Karel IV. Později sebral i další poklady uložené na Karlštejně.

20.5.1422 oblehli hrad pražané, hrad se však udržel. A tak uzavřeli pražané s obhájci hradu 11.11.1422 roční příměří. Zikmund nepomohl Karlštejnu ani vojensky, ani finančně. Teprve v roce 1429 poslal Zikmund na Karlštejn určitou sumu uherských zlatých. Když byl v roce 1436 Zikmund přijat za českého krále, vrátily se české korunovační klenoty do kaple svatého Kříže na Karlštejn. Hrad tak dostal nové poslání a byl zde uložen i státní archív. Po smrti krále Zikmunda se místopurkrabí rychle střídali. Když se roku 1448 zmocnil Prahy Jiří z Poděbrad zajal Menharta z Hradce, jeho syn Oldřich odmítl vydat Karlštejn a dokonce odvezl korunovační klenoty na hrad Velhartice. Teprve v roce 1450 byl hrad Karlštejn vydán Jiřímu z Poděbrad. Za purkrabího Beneše z Vaitmile a jeho nástupce Albrechta z Kolovrat došlo v letech 1487-1498 i k přestavbám ve vnitřním hradě.

 V letech 1498-1504 se silueta hradu změnila přestavbou kostelní věže. Za vlády Ferdinanda I. občasné komise zjišťovaly stav Karlštejna a sněm pak povoloval určité sumy na opravy, popřípadě jako roku 1528, když Jan ze Šternberka předával úřad  Janu Bechyňovi z Lažan.  Roku 1578 začal tehdejší první purkrabí ze stavu rytířského, Jan z Vchynic s opravami Karlštejna. V roce 1579 mu sněm povolil na opravy dalších 3000 kop grošů a mnoho dřeva z královských lesů. Opravy skončily v roce 1596 a v dalším roce je posoudila komise čtyř komorníků zemských desek. Za prvního purkrabího Jana z Vřesovic v letech 1604-1605 povolil sněm 5000 kop grošů  na úpravu palácových interiérů. O tyto práce z nichž se nám nezachovalo téměř nic , se dobře staral purkrabí Vilém Svatava z Chlumu v letech 1605-1611. Za něho bylo patrně přestavěno i nejstarší jádro purkrabství a všechny budovy purkrabského areálu dostaly aspoň na povrchu renesanční ráz pomocí nových sgrafit, oken a portálů. Ferdinand II. v roce 1625 zrušil statut Karlštejna  a proměnil hrad i jeho panství ve věnný statek českých královen, který měl spravovat podkomoří královnin.

 Bylo velkým štěstím, že  hrad byl stavebně zajištěn důkladnými opravami Jáchyma Novohradského z Kolovrat a mohl tak přestát bez pohromy dobu snížené péče v 17. a 18.století.  V roce 1648 zpustošili hrad Karlštejn Švédové a bylo nutno po nich zasklít vytlučená okna, spravit vypáčené dveře a zničené střechy. Koncem 17.století navrhla královská komora prodej Karlštejna do soukromých rukou, ale situaci zachránil Norbert Libštejnský z Kolovrat, který panství vyplatil od Kavkových dědiček  pro císařovnu za 150 000 zlatých. Roku 1705 mu panovnice sumu nahradila, ale hned panství pronajala dvorskému sudímu Grimmichovi. Tak nastala doba nejsmutnějšího ponížení Karlštejna.  Nájemci udržovali jen ty budovy, které užívali a vnitřní hrad propadal pozvolna zkáze.

V roce 1731 byla snížena věž svatého Mikuláše a zrušen arkýř v Karlově táflované světnici i arkýř v prvním patře. Roku 1755 císařovna Marie Terezie darovala Karlštejn i jeho panství tehdy založenému Ústavu šlechtičen , v nichž nacházely zaopatření zchudlé příslušnice šlechtického stavu. Roku 1761 byla kaple svatého Mikuláše rozšířena o sousední renesanční hostěnici a vymalována.  V roce 1787 muselo být sneseno chatrné horní patro první hradní brány a věž dostala novou nízkou střechu. Byl zrušen padací most a příkop zasypán. Teprve koncem 18.století začali vzdělanci chápat význam a estetické hodnoty středověkých památek. Roku 1798 popsal a ocenil Karlštejn A.G.Meissner, profesor estetiky na pražské univerzitě.

Počátkem roku 1812 přijel na Karlštejn císař František se svou dcerou Marií Luisou a zaujat jeho velebnou krásou nařídil, aby byl hrad opraven a zachován. Oprav se ujal hrabě František Antonín Libštejnský z Kolovrat. V letech 1815-1818 byly opraveny zejména krovy.Palác dostal novou střechu. Zásluhou nejvyššího purkrabího hraběte Karla Chotka vyšlo roku 1836 nařízení, aby byl Karlštejn opravován ze zemských prostředků. Roku 1853 byla ve Vídni založena Centrální komise pro ochranu památek. Na jaře roku 1894 započal Mocker průzkumem restaurační práce v purkrabství. Roku 1897 byly dokončeny řemeslné práce a přistoupilo se k restauraci gotických maleb. Po instalaci muzea byl hrad roku 1910 zpřístupněn veřejnosti. Jako nadační majetek Ústavu šlechtičen byl Karlštejn spravován po roce 1918 zemským úřadem. Roku 1954 se stal majetkem československého státu a v roce 1962 byl prohlášen za národní kulturní památku.

Nejvíce Karlštejn proslavila veselohra J.Vrchlického NOC NA KARLŠTEJNĚ, ve které - jak každý ví - byl zakázán pobyt všem ženám na hradě. Tento zákaz se však nezakládal na pravdě a posloužil právě jen k veselohře.