Hrad na Zámeckém vrchu byl vybudován počátkem 13. století hrad, i když nelze vyloučit, že místo mohlo být opevněno již dříve. Je sice poprvé doložen už ve středověkém falzu hlásícímu se k roku 1218, ale jeho existenci potvrzují zprávy až z roku 1249. Tehdy byl v zeměpanském držení a hrál úlohu správného centra kraje místo dřívějších Děviček. V roce 1249 daroval tehdejší moravský markrabě a pozdější český král Přemysl Otakar II. hrad spolu s Mikulovem Jindřichu z Lichtenštejna, v jehož rodě zůstaly až do roku 1560.Jindřich z Lichtenštejna začal přebudovávat dosavadní hrad na dnešním Zámeckém vrchu ve stavbu odpovídající jeho moci. Lichtenštejnové těžili z Přemyslovy přízně, využívali jí k rozšíření své moci, ale v rozhodné chvíli krále zradili a spolčili se s Rudolfem Habsburským.

Po bouřlivých událostech druhé poloviny 13. století přikročili Lichtenštejnové ke zdokonalování svého pevného sídla, jednak předhradí, jednak vlastního hradu. Vedly je k tomu předně důvody prestižní, neboť jejich majetek v okolí Mikulova se podstatně zvětšil, jak je zřejmé z listiny z roce 1332, kdy došlo k vytvoření komplexního lichtenštejnského statku; náležel k němu Sirotčí hrad a vesnice Klentnice, Perná, Bavory, Mušov, Bohumilice, Sedlec a nejdecké zboží. Vedle toho zde působila i zkušenost, že původní hrad se v pohnutých dobách příliš neosvědčil. K přestavbě asi došlo za Hartneida z Lichtenštejna (1312 – 1350) a jeho nástupce Jana (1350 – 1399). K dosavadní válcové věži z druhé poloviny 13. století přibyla další, severní věž s bránou.

Z hradního areálu lze přesně datovat pouze hradní kapli Panny Marie a Jana Evagelisty, vybudovanou před rokem 1380.Stavba hradu, palác čtvercového půdorysu s válcovou věží, obepnula skálu zámeckého vrchu; na rozhraní dnešního prvního a druhého nádvoří byla vybudována předsunutá obranná věž. Hradební zeď se posunula až na okraj srázu, čímž vznikla značná plocha a na nádvoří se uvolnil prostor pro výstavbu obytných a hospodářských budov. Zbytky této stavby dochované do dnešního dne – čtverhranná věž s břitem na rozhraní zmíněných nádvoří, gotická brána vytesaná ve skále, studna na hlavním nádvoří a část rozsáhlého sklepení – ukazují, že co do rozsahu a obranyschopnosti šlo v té době o jeden z nejlépe vybudovaných hradů u nás. Svým typem, přejímaným z Porýní, se hlásí ke stavbám hradů Strakonic, Zvíkova a Bítova; všechny charakterizuje předsunutá věž, která byla obrnou proti modernizující se válečné technice.

Tak mohl mikulovský hrad pevně odolávat nepříteli na hranicích českého státu proti sousedním Rakousům.K zabezpečení hradu i ochraně obchodní cesty z Brna do Vídně přes Mikulov byl v druhé polovině 14. století vystavěn na protějším Kozím vrchu obranný objekt zvaný od této doby Kozí hrádek, který však nebyl ničím jiným než prachárnou.Lichtenštejnové patřili k oddaným stoupencům krále Václava IV., kterého vysvobodili z rakouského vězení a krátko dobu skrývali na mikulovském hradě, aby jej odtud dopravili do Čech. Hradu neuškodily ani válečné události husitské doby, kdy se Lichtenštejnové postavili na stranu císaře Zikmunda a Albrechta Rakouského.

 Mikulov se stal několikrát cílem útoků husitských vojsk, zejména v druhé polovině 20. let, kdy husité podnikali nájezdy do Rakous. V polovině 15. století prožila na mikulovském hradě většinu svého života Perchta z Rožmberka, pozdější proslulá „bílá paní“, která se v 18 letech provdala za Jana Kryštofa z Lichtenštejna. Odtud uprchla v roce 1471 do Vídně, kde pak v klášteře u Skotů v roce 1476 zemřela. Její dopisy posílané otci z Mikulova prozrazují vzájemné neshody mezi ní a manželem, její hluboké strádání a příkoří a na druhé straně osvětlují společenské poměry na jižní Moravě v době pohusitské.Další přestavba mikulovského hradu spadá do první poloviny 16. století. Došlo k ní především z obavy před blížícím se tureckým nebezpečím. Lichtenštejnové začali zdokonalovat opevnění svého hradu opět podle zásad nové válečné techniky.

V rozích obranných zdí, zpevňujících nádvoří, byly v letech 1530 – 1550 vybudovány na jihovýchodní, jihozápadní a západní straně mohutné a pevné bastiony, vysunuté z hradebního pásu tak, jak je známe dodnes. Staly se charakteristickým znakem mikulovského zámku. Obdobný předsunutý bastion vznikl i na severní straně, kde se rozkládal tehdejší hradní palác.Okolí hradu bylo proslulé vinicemi, které se táhly na jih až do Rakouska a terasovitě směrem ke Kopečku, Klentnici a Bavorům. Hospodářská situace Lichtenštejnů se však v 16. století zhoršila natolik, že přišli nejen o Břeclav a Drnholec, ale i o svůj sídelní hrad Mikulov.V roce 1560 koupil hrad od Lilchtenštejnů za 60 000 uherských tolarů uherský šlechtic Ladislav Kereczenyi. Avšak už v roce 1575 jej získal Adam z Ditrichštejna; majetkem jeho rodu zůstal hrad a pozdější zámek až do roku 1945.

Kereczenyiové zahájili přestavbu dosavadního hradu na zámek. V ní pak pokračoval s mimořádným úsilím Adam z Ditrichštejna, a hlavně jeho nástupce olomoucký biskup a po bělohorské bitvě skutečný vládce Moravy, kardinál František z Ditrichštejna (úmrtí 1636), který ze zámku učinil svou hlavní rezidenci. I když se již předchůdci Ditrichštejnů, zejména Kereczenyiové, snažili upravit středověké sídlo podle nových požadavků na komfortní bydlení, vtiskl teprve kardinál Ditrichštejn hradu charakter pozdně renesančního zámku; dosáhl toho svými přestavbami, prováděnými zejména v letech 1611 – 1618. Nejdříve byly zaklenuty zmíněné bastiony na západní straně a zvýšeny o jedno patro. Současně byl opatřen stropem nejmohutnější bastion, vysunutý z hradeb severním směrem, v němž byl umístěn reprezentativní sál předků. Zlomky maleb, objevené v 50. Letech 20 století při úpravách zámku pod novější omítkou a dnes uložené v muzeu, ukazují, že na stěnách byli v oválných medailónech zobrazeni jednotliví členové rodu. Štukatérské práce prováděl vlašský mistr Jiří Gialdi.

Ve vnitřním nádvoří se dosavadní křídla na západní straně zvýšila a k ostatním hradebním zdím byly po zboření starších budov přistavěny nové trakty. Z funkčních důvodu vznikla mezi trakty spojovací chodba, čímž se fakticky vytvořila dvě nádvoří. Přestavba zámku se protáhla až do roku 1633. V nových prostorách vlastního předzámčí vybudoval kardinál na svou dobu neobyčejně bohatou zámeckou knihovnu. Při dobytí města Švédy v roce 1645 byla odvlečena v 50 velkých sudech do Švédska a její exempláře jsou dodnes ozdobou mnoha předních švédských knihoven. Mimoto zřídil František z Ditrichštejna v místech dnešní zámecké knihovny proslulé divadlo, které se stalo vzorem pro podobná divadla na zámcích v Holešově, v Jaroměřicích nad Rokytnou, a zejména v Českém Krumlově.

 Kardinál provedl rovněž generální úpravu města Mikulova jak po stránce hospodářské, obchodní, tak i církevní. Založil tu klášter kapucínů, uvedl v roce 1631 do Mikulova piaristy (byl to jejich první klášter ve střední Evropě), zřízením kapituly povýšil dosavadní farní kostel na proboštský a nadto si zřídil ve městě tiskárnu a mincovnu. Po jeho smrti v roce 1636 nedovedli jeho nástupci udržet vysoký standard města a zámku, o který kardinál usiloval. Nadto přinesl neblahé důsledky zhoubný vpád švédského vojska v roce 1645, kdy byly zámek i město vyplundrovány a dlouho se nemohly zotavit. Maxmilián II. Z Ditrichštejna zámecký areál o hospodářské křídlo, kde bylo zřízeno rozsáhlé sklepení s valenou klenbou. Sem byl umístěn vinný sud s udivujícími rozměry: pojme 1010 hl vína a je největším sudem ve střední Evropě. Vyrobil jej tesař Barthel Schütz z Innsbrucku a svázal Kryštof Špecht z Brna v roce 1643. Jeho obrovská kapacita byla určena pro vinné dávky poddaných, především desátkové. I když se ho užívalo déle než půldruhého století, přesto byl naplněn jen dvakrát.K podstatným úpravám zámku došlo i v posledních desetiletích 17. století, a zejména počátkem 18. století.

V roce 1682 postavili Ditrichštejnové před zámeckou hradbou terasu s krytým altánem. O pět let později byla terasa zvětšena v široké plató, které mělo sloužit jako zahrada. Při terase postavena oranžérie.Nové úpravy byly provedeny po požáru v roce 1719, jenž vznikl v židovském městě a zasáhl i zámek, který téměř celý vyhořel. Hned poté přikročili majitelé k jeho obnově. Z Vídně byl povolán císařský architekt Christián Alexander Oedtl, aby vypracoval plány na celkovou přestavbu zámku. Projektant změnil dosavadní třípatrovou budovu na dvoupatrovou, i když výška zůstala zachována.Tyto stavební práce probíhaly v letech 1719 – 1723. Bylo využito obvodových zdí starších staveb, avšak uvnitř byla celá dispozice podstatně změněna. Současně se upravovalo i nádvoří. Na východní straně byla zbořena hradební zeď a na jejím místě postavena v roce 1723 letní jezdecká škola (dnešní hotelová část) se schodištěm do zahrady, jízdárna (dnešní divadelní sál), dokončená až v roce 1728, níže pak stáje a deputátní budovy. Na východní straně vznikla místo krytého altánu 19 m dlouhá terasa na mohutných arkádách, na niž byl přístup ze západního dvorního přízemí.Ditrichštejnové se snažili vybudovat mikulovský barokní zámek s největším přepychem, a k výzdobě interiéru proto povolali z Vídně řadu umělců. Malíř Prenner, který se ujal práce v roce 1724, vymaloval v zámku několik fresek a vtvořil i iluzívní architektury.

 S Prennerem spolupracoval vídeňský malíř Jiří Werle, který vyzdobil vstupní sál vedoucí k sálu předků. Také sál předků, určený k oslavě rodu Ditrichštejnů, byl nově vyzdoben. K práci na zámeckých interiérech povolal Walter Ditrichštejn i bavorského sochaře Ignáce Lengelachera. Po vzoru francouzských zámků té doby, které měly čestný dvůr, se projektant Oedtl snažil získat v mikulovském zámku prostor, který by plnil tuto funkci. K tomu účelu bylo jediné vhodné místo před úpatím kopce před vjezdovou bránou, postavenou v době kolem roku 1680. Zde vytvořil trojúhelníkový prostor, sevřený zdmi, s přímým příjezdem z náměstí. Na obvodových zdech, vymezujících nově vzniklý dvůr, umístil Lengelacher ještě v roce 1723 řadu dekorativních váz, ležících koní a kartuší s rodovým znakem. Z čestného dvora vedla do přilehlé zahrady železná brána s bohatě tepanou mříží, pocházející od brněnského mistra H. Forstera (1723 – 1727). Stejným způsobem vyzdobil Lengelacher i hlavní nádvoří, vedoucí přímo do zámku. Tam nesou barokní atlanti průběžné kladí, zalamující se nad jejich hlavami, na němž spočívá nástavcová část nadnášená ze stran a ze středu sfingami. Vedle zámku přispěl Lengelacher k dekorativní výzdobě města, náměstí, a zejména piaristického kostela, kde kromě něho působili malíři František Antonín Maulbetsch (1724 – 1796), Felix Leicher, mikulovský rodák František Adolf a sochař Pavel Troger.

 K zvelebení zámku napomohl Františei Xaver ¨Ditrichštejn zakoupením tzv. Hofmanovské knihovny, obsahující tiskové unikáty z druhé poloviny 15. A ze 16. století z celé střední Evropy. Hofmanovskou knihovnu umístil ve 20. letech 18. století v někdejším divadelním sále, který byl upraven pro tento účel instalováním barokních knižních skříní. K ní později přibyly ještě další fondy, které tvořily velké bohatství tzv. ditrichštejnské zámecké knihovny. Za první republiky byla řada významných tisků prodána majiteli zámku ve švýcarských aukcích. Některé z těchto rukopisů koupil československý stát pro Univerzitní knihovnu v Brně.Poslední okamžiky druhé světové války byly pro mikulovský zámek těžkou zkouškou. Ustupující nacistická vojska jej zapálila a ze zámku zůstaly jen trosky. Věž se propadla a stejně i střechy a některé klenby. Byly zničeny nádherné. Werleho fresky ve vstupní hale i Prennerovy v sále předků. Přitom vzaly za své cenné unikáty sbírek Moravského muzea přestěhované sem před rokem 1945, kostýmy vídeňské opery, jakož i četné sbírky francouzského porcelánu, uloupené a převezené sem okupanty z francouzských zámků. Zdálo se, že mikulovský zámek již nebude nikdy obnoven.

Avšak v roce 1947 se ustavil Spolek na obnovu mikulovského zámku, z jehož iniciativy a za podpory státu zámek opět zazářil v nové slávě a nádheře. Úpravu projektoval architekt O. Oplatek. Nejdříve byly upraveny budovy na nádvoří na hotel, divadelní sál a vinárnu (s mozaikami R. Gajdoše). Poté bylo přikročeno k úpravě samotného zámku. V roce 1961 vyzdobil R. Gajdoš někdejší sál předků iluzívní freskou Bohatý život jižní Moravy.Dnes spravuje zámek Regionální muzeum, které zde má své expozice; slouží i družstvu Jednota jako kanceláře. V budově na nádvoří je depozitář okresního archívu a vedle něho je přístupná zbylá část ditrichštejnské knihovny, kde jsou umístěny i knihovny ze zámků v Jaroměřicích nad Rokytnou a Moravských Budějovicích..