původní milotická tvrz byla vybudována před rokem 1360,neboť v roce 1360 vlastnili Milotice, Mokronosy a Jarohněvice místní vladykové bratři Zdeněk a Čeněk z Ronova, kteří sídlili v Miloticích , tedy předpokládá se, že v té době zde existovala tvrz.
V roce 1400 obsadil král Zikmund Milotice svým vojskem. V roce 1412 Hynek z Ronova a Letovic přepustil díl obce Janu z Moravan, jehož rod hrál v dějinách Moravy velkou úlohu mezi stoupenci husitů. Milotice se tehdy staly jedním ze středisek moravských husitů. tamní tvrz byla zpevněna, k čemuž bylo použito materiálu z pobořených kostelů v Polešovicích a v Boršicích. Její pevnost se osvědčila hlavně ve 40. letech 15. století, kdy její držitel Jan z Moravan náležel mezi škůdce země.moravští stavové obléhali tvrz na jaře roku 1449. Proti její obranyschopnosti svědčí fakt, že museli proti ní vystavět bašty.

Krátce poté přešly Milotice do rukou Jiřího z Kravař, pak rodu z Ojnic a posléze Zástřizlů, kteří je drželi až do roku 1552 a připojili k nim i blízké statky Svatobořice a Dolní Moštěnice. Noví držitelé Milotic, Fridrich, Bartoloměj a Jan Jetřich ze Žerotína přestavěli v letech 1553-1569 tvrz v renesanční zámek. Zdá se však, že nová stavba úplně nenavázala na původní areál tvrze, neboť v sousedství zámku stály ještě v roce 1796 gotické zdi s věží. někdejší tvrz byla v zámeckém areálu. V přízemí a v prvním patře zámku byly vybudovány arkádové chodby,částečně ponechané i v barokní přestavbě. Kolem zámku byla podle urbáře z roku 1611 zahrada. zámek byl přestavěn až za Serenyiů, kteří jej získali v roce 1648.

V roce 1663 zpustošili zámek Tataři a nato jej dal zakladatel milotické větve rodu František Gabriel Serenyi/zemřel v roce 1691/, který vynikl ve vojenských službách císařských a bavorských,opravit, přičemž byla respektována jeho původní renesanční dispozice. podle inventáře z roku 1698 měl zámek jedno poschodí s krásným sálem nad hlavními schody a místnosti byly vyzdobeny štukami. Za vpádu kuruců 1.srpna 1705 byl zámek opět vypálen a nový majitel Karel Antonín Serenyi se rozhodl jej přestavět.

Projekt svěřil Domeniku Martinellimu, jeho realizaci pak brněnskému staviteli Františku Bernardu Klíčníkovi.Sochy antických božstev na atice zámku i sochařskou výzdobu schodiště vytvořil Jan Kristián Pröbstl. Velkou fresku v hlavním sále provedl roku 1725 František Řehoř Ignác Eckstein. Dále byl k zámku přistavěn skleník , oranžérie, konírna a jizdárna.Asi o 20 let později bylo plastikami vídeňského sochaře Jakuba Kryštofa Schletterera vybaveno čestné nádvoří i vstupní cesta do zámku vedoucí po mostě. Lemovala ji dvojice sfing, skulptury stejně jako četné vázy s dekórem, umístěné na obvodové zdi. brzy na to vyzdobil brněnský malíř J.A.Rotter prostor nad hlavním zámeckým schodištěm, malíř J.E.Mildorfwr a sochař F.Kohl vyzdobilizámeckou kapli.

Naposledy v roce 1766 byl upraven park. V 80.letech 18.století byla zbořena oranžérie a koncem století doplnily zámecký areál kaštanové a lipové aleje vedoucí ke vstupu do zámku. Tyto změny a úpravy však neporušily původní charakter francouzské zahrady. v první čtvrtině 19.století doplnily její tvářnost fontány a letohrádky s ptačím domkem, umělá zřícenina a ermitáže. Park po roce 1900 zpustošený, byl v současné době rekonstruován.Panství zůstalo majetkem Serenyiů do počátku 19.století a nakonec jej sňatkem získali Seilernové-Aspangové, kterým zámek náležel až do roku 1945.Zámek pak začal spravovat Středisko státní památkové péče v Brně